MC (C5)-Val-Cit（N-馬(mǎ)來酰(xiān)亞(yà)胺基己酰基(jī)-纈(xié)氨酸(suān)-瓜(guā)氨酸(suān)）

MC (C5)-Val-Cit 是一(yī)種經典(diǎn)的(dí)可(kě)裂(liè)解(jiě)ADC（抗(kàng)體(tǐ)-藥(yào)物偶聯(lián)物(wù)）連(lián)接(jiē)子(zǐ)。

CAS號：2504147-59-3 | 分子式(shì)：C₂₀H₃₂N₆O₆ | 分子(zǐ)量：452.51

外觀為(wéi)白(bái)色至(zhì)淡(dàn)黃色固體(tǐ)，純度≥95%。需在-20℃以(yǐ)下避光
，幹(gān)燥(zào)保存，避免反復凍(dòng)融，保質期約1年。溶於DMSO（≥37 mg/mL，50.15 mM）
，乙醇(chún)（50 mg/mL，37.98 mM）
，DMF
，水等溶(róng)劑(jì)。預測(cè)密度1.38±0.1 g/cm³，pKa≈3.35。

結構式：

基本組(zǔ)成

MC（C5）= N-Maleimidocaproyl（馬來酰亞(yà)胺基(jī)己酰(xiān)基(jī)）。"C5"代(dài)表己(jǐ)酰基(jī)鏈中含有(yǒu)5個亞(yà)甲(jiǎ)基(jī)碳(tàn)原子（加上羰(tāng)基碳(tàn)共6碳）。馬來(lái)酰亞(yà)胺基團具(jù)有(yǒu)較高(gāo)的(dí)硫醇(chún)反應(yīng)活性，能(néng)夠與(yǔ)抗(kàng)體上還(huán)原態(tài)半(bàn)胱(guāng)氨酸(suān)殘(cán)基的巰基(jī)（-SH）在pH 6.5-7.5條件下發生(shēng)邁克(kè)爾(ěr)加成(chéng)反(fǎn)應，形(xíng)成(chéng)穩(wěn)定(dìng)的硫(liú)醚鍵(jiàn)（-S-），實(shí)現抗體與連接子(zǐ)的定點(diǎn)偶聯(lián)。

Val（纈氨酸(suān)） 是一個(gè)疏水(shuǐ)性必需氨基酸，在(zài)二肽序列中提供結構(gòu)穩定性(xìng)，同(tóng)時有助(zhù)於(yú)增強(qiáng)連接(jiē)子在(zài)血漿中的穩定性，減(jiǎn)少非特(tè)異性降(jiàng)解(jiě)。

Cit（瓜(guā)氨(ān)酸(suān)） 是(shì)一(yī)種非(fēi)必需氨(ān)基酸，其(qí)側鏈含(hán)有尿素基團(tuán)，是組織蛋白酶(méi)B（Cathepsin B）的特異性(xìng)識(shí)別位點。Cathepsin B在溶酶(méi)體中(zhōng)高表達(dá)，因(yīn)此Val-Cit序(xù)列確保藥物僅在靶細胞(bāo)被內(nèi)吞進入溶酶(méi)體後才(cái)被酶(méi)切(qiē)釋放(fàng)，極(jí)大(dà)降(jiàng)低(dī)了(liǎo)係(xì)統(tǒng)毒性。

核(hé)心功能

第(dì)一，巰基定點偶聯(lián)。 馬(mǎ)來酰(xiān)亞胺端(duān)與抗體(tǐ)半胱氨(ān)酸的巰基(jī)高效反應，偶聯位(wèi)點明確(què)
，反(fǎn)應專一，相比隨(suí)機賴氨酸(suān)偶聯(lián)，可(kě)獲得DAR值(zhí)（藥(yào)物(wù)抗(kàng)體比(bǐ)）更(gēng)均一(yī)的(dí)ADC產(chǎn)品(pǐn)，藥(yào)代(dài)動力(lì)學(xué)更(gēng)可控。

第(dì)二(èr)，組織(zhī)蛋白(bái)酶(méi)B響(xiǎng)應性(xìng)酶切。 Val-Cit二肽被溶酶(méi)體(tǐ)中的(dí)Cathepsin B特(tè)異性識(shí)別(bié)並(bìng)切(qiē)割(gē)，這(zhè)是ADC在(zài)靶細胞內釋(shì)放藥物(wù)的核(hé)心機(jī)製。在血液(yè)循環中(zhōng)，Val-Cit序(xù)列極其穩(wěn)定(dìng)（半衰期(qī)長），不會發生提(tí)前(qián)釋放。

主要(yào)應用

一是ADC藥(yào)物合(hé)成。 MC (C5)-Val-Cit是構(gòu)建(jiàn)ADC藥物的(dí)黃(huáng)金(jīn)標準(zhǔn)連接子(zǐ)。具體流(liú)程：首先用TCEP或DTT將抗體的鏈間二硫鍵部(bù)分還原，暴(bào)露(lòu)遊(yóu)離巰基(jī)；然(rán)後加(jiā)入(rù)MC (C5)-Val-Cit（通常5-10倍(bèi)摩爾過量），pH 7.0-7.5，室溫(wēn)反(fǎn)應1-2小時，完成連接(jiē)子(zǐ)-抗體偶聯；最(zuì)後(hòu)通(tōng)過(guò)PNP端或PAB端與(yǔ)含(hán)伯胺(àn)的(dí)細(xì)胞毒(dú)性藥物（如(rú)MMAE）反(fǎn)應(yīng)，完成ADC組裝(zhuāng)。最終ADC在血(xiě)液循(xún)環(huán)中穩定(dìng)，被靶細胞內(nèi)吞後在溶(róng)酶(méi)體(tǐ)中通過Cathepsin B切割(gē)釋放活性藥(yào)物(wù)。

二是ADC中間體(tǐ)與定製合成。 作(zuò)為標準ADC連接子中間體，廣(guǎng)泛(fàn)用(yòng)於(yú)ADC藥(yào)物的研發和(hé)定製(zhì)合成，支持DAR值(zhí)優(yōu)化(huà)和藥代(dài)動力學(xué)研(yán)究。

三是(shì)可裂解生物偶聯。 利用馬來酰亞胺(àn)與巰(qiú)基的專(zhuān)一性(xìng)反應，實現(xiàn)抗體的(dí)定(dìng)點偶(ǒu)聯，再連接藥(yào)物(wù)
，熒光(guāng)探針
，生物(wù)素(sù)等(děng)功(gōng)能(néng)分子，構建均一性高的偶聯(lián)產物。

四(sì)是藥物(wù)釋放機(jī)製研究。 利用(yòng)Val-Cit的酶切特(tè)性，研(yán)究溶(róng)酶(méi)體內藥物(wù)釋放(fàng)動力學，優(yōu)化(huà)ADC的(dí)連(lián)接子設計。